Castelli je svoju stripovsku karijeru započeo jako rano, sa svojih 16 godina, kreirajući lik Scheletrina, humoristični serijal unutar stripa Diabolik. 1966. godine, zajedno s Paolom Salom stvara Comics Club 104, prvi talijanski strip fanzin! Sljedeće godine, Castelli piše scenarije za nekoliko talijanskih stripova kao što su Pedrito el Drito i Piccola Eva izdavačke kuće Universo, Cucciolo i Tiramolla izdavačke kuće Alpe te Topolino za izdavačkog giganta Mondadori.
Da Castelli ima i druge interese, izvan stripa, dokaz su i njegovi izleti u pisanje reklama i scenarija za film Il tunnel sotto il Mondo. 1969. godine surađuje s humorističnim časopisom Tilt, a već sljedeće godine, zajedno sa Pierom Carpijem stvara časopis Horror, u kojem objavljuje svoj strip Zio Boris. Međutim, veliki korak u svojoj karijeri Alfredo Castelli čini kada se pridružuje uredništvu časopisa Il corriere dei ragazzi i kao izdavač, i kao crtač, i kao pisac. Za ovaj časopis kreirao je naslove L'ombra (po uzoru na Nevidljivog čovjeka) i Gli Aristoctici (o grupi lopova-džentlmena), a treba napomenuti kako je crtač obje serije bio Ferdinando Tacconi. Uz prije navedeno, tu je još Otto Krunz (ludi znanstvenik crtača Danielea Fagarazzija) i na kraju satirički strip L'omino bufo, koji je Castelli sam i crtao.
1978. godine, zajedno sa Busticchijem, objavljuje za časopis SuperGulp izdavačke kuće Mondadori dva od predviđena četiri dijela epizode Destinazione Messico svoga novog junaka Allana Quatermaina, o engleskom istraživaču zaboravljenih tajni i misterija, koji postaje Castellijev najznačajniji lik u dotadašnjoj karijeri.
U isto vrijeme, Castelli započinje suradnju s izdavačkom kućom Sergio Bonelli Editore (koja se tada zvala Cepim), pišući scenarije za Bonellijeve junake Zagora, Mister Noa i Kena Parkera. Zbog problema sa Mondadorijem koji odbija objaviti svršetak priče Destinazione Messico, a potom i neuspjeha da se ista prebaci kod Zacka, Castelli započinje suradnju s Giancarlom Alessandrinijem, te njih dvojica zajedno kreiraju novi lik, po uzoru na Allana Quatermaina i daju mu, danas već planetarno popularno ime: Martin Mystere.